骨再生研究

　摘要：骨的再生是再生医学研究里一个重要的方面，本文将就骨的再生进行两方面的讨论，对骨移植材料以及骨再生相关分子及细胞作一综述。

　 关键词：骨移植材料、骨再生

　Abstract: Bone regeneration is a very important aspect in regenerative medicine research, in this article, we will discuss and review the bone graft material and the cells and molecules involved in osteonagenesis.

　Key words: Bone graft material, osteonagenesis

　随着社会的发展，人类制造科技进步的同时，大量由于事故对人们造成的损伤的情况也继而发生，其中，骨的缺损对人们的生活造成极大的不便，对人们的心理造成极大的伤害。因此，骨再生的研究十分必要。

　 骨移植材料

　目前对骨再生使用的主要方法基本上是将骨移植材料作为信号因子和细胞的载体或模板来诱导成骨，或从周围骨组织募集细胞使其趋化生长分化，最终形成成骨。由此足以见得，骨移植材料在对骨缺损的处理上起着至关重要的作用。理想的骨移植材料有几点基本的要求：（1）具有良好的生物相容性，降解产物无毒害，不会引起炎症反应；（2）具有合适的孔隙大小以支持新骨的生长；（3）具有骨传导性或骨诱导性，能促进骨质沉积和骨的生长；（4）具有一定的机械强度；（5）具有良好的生物降解性且降解的速度必须与再生的速度相适应。

　 目前使用的骨移植材料品种很多,可以分为生物活性陶瓷、可降解金属材料、有机材料和复合材料等。

　 目前研究的生物活性陶瓷主要有磷酸三钙、羟基磷灰石和珊瑚礁等。磷酸三钙具有良好的生物降解性，在体内种植后能够被逐渐降解，并被新生的骨组织完全代替，具有很大的优势。而羟基磷灰石具有与自然无机矿物质相似的化学成分与组成良好的生物相容性、骨引导性、骨融合性和较高的机械强度，但是它的脆度和它极低的降解速率在一定程度上限制了它在骨修复中的应用，所以人们在基

　于其良好的化学特性上对其进行改进。其中Tampieri等人用有机泡沫浸渍法制备得到的一类孔呈现梯度分布的羟基磷灰石材料，提高了其抗压能力。另外一类钙磷材料是自凝固磷酸钙骨水泥，这种材料具有更好的细胞相容性、可降解性、成骨性及可以自行固化等特点。Barralet等人将其与磷酸盐的冰冻薄片混合，低温下压制成型，在37℃溶液中溶解得到多孔磷酸钙骨水泥材料。经研究，这样处理得到的多孔材料可以用于有效修复和重建骨组织的缺损。其次，对于另一种材料则是来源于海洋动物的骨骼，珊瑚的化学成分中99%为碳酸钙，化学成分上与形态结构上本身就与无机骨相似且有着良好的生物相容性。但是它的缺点就是其机械强度小，抗压强度与人体骨骼相差较大，脆性大且降解速率快难以维持预先制定的结构，因此，珊瑚礁只适合修复小的骨缺损，不适合用于修复较大的骨缺损或承受较大压力的部分。

　 在可降解的金属材料方面，镁是一种十分有前景的生物医学材料，它是人体不可或缺的一种元素之一，镁及其合金的密度与人骨的骨密质密度极为相近，且它的力学特性也跟人骨较为接近，其在体内可以逐渐降解，在含有氯离子的体液中生成镁离子从而被周围的组织吸收或通过体液排出体外。多孔状的镁合金在各方面性能上很符合骨材料的基本要求，但是它在生理环境下腐蚀得很快，所以其耐腐蚀性是关键的一个问题。

　 在有机高分子材料方面，有很多天然存在的物质有着良好的属性，在骨修复中使用的天然高分子材料有胶原、壳聚糖、同种异体的骨及异种来源骨等。这些天然的材料有着良好的生物相容性，可识别特定细胞信号，在细胞黏附、增殖和促进分化方面有着很大的优势。胶原是我们皮肤、骨头、韧带等组织中的主要成分之一，是动物体中含量最多的蛋白质。它具有无抗原性、生物型容性好以及参与组织愈合等优点。但是胶原存在强度较差、成型能力不佳且胶原的大量获取相对困难、降解时间难以把握等缺点，如果将其单独作为骨修复的一种材料很难有理想的效果。一些采用将羟基磷灰石沉积于胶原表面的方法，制备了强度改良的胶原材料。甲壳素广泛存在于昆虫和甲壳类动物的外壳中，壳聚糖是其重要的衍生物之一。壳聚糖被广泛运用于组织工程领域，通常作为缝合线和细胞的载体。其生物属性很好，但是要将其运用到骨修复与再生当中还存在着巨大的挑战，因为壳聚糖的力学强度不足，降解速率与新生成的组织速率不相匹配、材料与宿主

　的整合性较差，所以对于这几个方面的改进还需要进一步研究。还有就是目前经常使用的一类材料，脱钙骨基质、异体骨和异体低温冻存骨等，但是这些骨都或多或少的存在着免疫原性，在移植后可能发生免疫排斥或移植物抗宿主的情况，并有传播疾病的危险。目前应用在骨修复中最多的是人工合成的高分子材料包括聚乳酸和聚乙醇酸、聚反丁烯二酸酯等。聚乳酸在体内代谢生成乳酸，聚乙醇酸在体内代谢变成羟基乙酸，这两者的共聚物的降解速度可以通过调节二者的比例来控制，而且它们都具有良好的生物相容性，无毒。但是其缺点是亲水性较差、细胞粘附能力差，机械强度不佳，容易引起无菌性炎症与免疫反应。

　 上述的材料都各自具有自己的特点，如果我们能够对这些材料进行取长补短，那么才能进一步推动骨修复材料的发展。因此，复合型材料是现在研究的主要方向。现前景最好的骨修复材料就是将钙磷材料与有机高分子材料结合起来，这样就能够有有机高分子材料提高强度与韧性，满足力学要求，钙磷材料又提供骨诱导性，还可以缓冲高分子材料的酸性降解物的作用。而现高速发展的纳米技术也为新材料的发展提供了新的途径。

　骨再生

　骨再生需要有体内多种分子的参与，自科学家发现骨形态发生蛋白以来，人们就陆续发现多种分子具有促进骨再生的作用，主要包括了内分泌激素类因子、细胞因子、转录因子、受体及受体拮抗分子等。

　 内分泌激素是由内分泌系统分泌的一类高效能的生物活性分子，它能与神经系统相互作用相互配合，保证人体中各个生理生化活动的进行。在骨再生中，这些内分泌激素发挥着至关重要的调控作用的激素主要有甲状旁腺激素以及相关蛋白。骨再生中各类细胞因子也通过自分泌和旁分泌方式，发挥重要的局部调控作用，主要包括：骨形态发生蛋白、转化生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮细胞生长因子等。同时一些细胞因子的受体及受体拮抗因子也与骨再生有关如：白细胞介素l受体、骨形态发生蛋白受体、矿化蛋白1等。骨再生信号通路中转录因子主要包括：核心结合因子α1（Runx2/Cbfal）、

　Osterix、Sox9、DLX2-6等。

　 在骨再生过程中研究最为清楚的就是骨形态发生蛋白BMP，它是转化生长因子TGF-β超家族的多功能生长因子，在动物实验中被证实可以诱导异位骨的形成，BMP信号转导和其中的亚型BMP-2的调控在骨修复领域中被视为是一个重要的环节。小鼠和鸡的动物实验证明了BMP信号在软骨内成骨过程中是非常重要的，BMP在直接调节软骨形成方面要优于骨形成，BMP的活性对于激活Sox9的表达式必要的，并且可以维持早期凝结期Sox9的表达水平,一旦凝结出现，持续BMP信号可以调控成软骨细胞的扩增。除了在软骨形成过程中的作用，BMP信号也有助于形成肢体交叉指型间质。在肢体胚胎发育时期，BMP信号通过调节AER细胞产生的FGF来直接介导交叉指型问叶细胞凋亡。BMP信号在关节形态发生中的作用也被发现。在这个过程中BMP家族成员在区分骨骼和关节形成的界限上发挥了重要作用。在成人组织和器官中BMP的功能之一体现在 其对干细胞的维持和发育上，内源性的BMP在人类间充质干细胞中作为生长因子，维持干细胞的数量。当损伤发生时，高表达的BMP可以促进骨祖细胞分化为骨细胞，而后在成骨细胞与破骨细胞的协调作用下进行骨的重构改建。

　讨论与未来展望

　 对于骨骼缺损的人们来说，他们最大的愿望莫过于能够重新拥有一个完整的肢体，重新拾起对自己身体的自信。骨修复与骨再生的研究的最终目标也同样如此，在这个终极目标实现的过程中，本文所述的两个方面最为重要：一是对于新型材料的开发，致力于寻找开发具有更好的生物相容性、最适合的力学强度与体内降解速率的材料；二是对于骨再生的分子机制与信号通路的进一步研究与应用。随着科学的发展，人类对未知的不断探索，新型的材料将会大放异彩，与对再生的机制的应用结合起来，将对骨的再生提供更好的效果。

　参考文献

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